什么是15q13.3微缺失综合征

具有15q13.3微缺失综合征的患者在临床表现中面临更高的风险，包括智力障碍、癫痫、自闭症和精神分裂症。然而，微缺失本身并没有导致临床可识别的综合征，并且有部分缺失患者没有明显的临床表现。行为问题很常见，主要包括注意力不集中、多动症、情绪紊乱、攻击性和冲动行为。在这种反复缺失的患者中，大约有一半的人出现智力障碍，普遍是轻微的，但少数也有中度甚至严重的。

检测

15q13.3微缺失被定义为在15号染色体中约30.5-32.5Mb位置存在一个常见的2.0Mb缺失，其中包括1.5Mb的独特序列缺失，以及额外的500kb或更多的片段重复。在缺失的基因中没有一个与疾病发现相关。利用寡核苷酸阵列或基因分型阵列进行染色体微阵列(CMA)等测定序列拷贝数的基因组检测方法，可以检测出患者的15q13.3微缺失。

管理

• 治疗:理想的治疗是针对个人的具体情况而定。建议神经发育障碍的治疗应基于临床心理学家的治疗和发育评估。考虑到患者的年龄和具体表现，治疗心脏缺陷、癫痫、自闭症谱系障碍和精神分裂症应遵循这些疾病的标准做法。
• 监测:建议在儿童时期对发育节点进行密切评估/监测，如有必要可转介早期干预项目。

遗传咨询

15q13.3微缺失是一种以常染色体显性遗传的相邻基因缺失。大约15%是新生的，大约85%是遗传的。具有这种缺失的患者的后代有50%的机会继承缺失。虽然产前检测在技术上是可行的，但不能根据实验室发现的15q13.3微缺失来可靠预测表型。

诊断

具有15q13.3微缺失的患者可能有广泛的临床表现。缺失本身可能不会导致临床可识别的综合征，并且患者的后代没有明显的临床表现，这意味着缺失的外显率并不是完全显性的。

怀疑情况

有以下临床表现的患者应考虑微缺失:

• 智力障碍
• 说话迟缓
• 癫痫
• 自闭症
• 精神分裂症
• 行为问题(注意力不集中、多动、情绪紊乱、攻击性和冲动行为)

一些致病患者往往具有以上情况的某几个，如智力障碍和癫痫。

建立诊断

通过检测染色体15q13.3上2.0 mb杂合微缺失，确定15q13.3微缺失的诊断。

注:该区域明显较大或较小缺失的表型可能与15q13.3微缺失的临床表现不同

确定序列拷贝数的基因组检测方法包括染色体微阵列(CMA)或荧光原位杂交(FISH)靶向缺失分析或多重连接依赖探针扩增(MLPA)。

注:大多数具有15q13.3微缺失的患者是在发育迟缓、智力障碍或自闭症谱系障碍的背景下由CMA识别的

临床症状

15q13.3微缺失首次见于9名智障患者。后来的研究报告显示，这种微缺失不仅在智力障碍患者中更为普遍，而且在癫痫、精神分裂症和自闭症患者中也更为普遍。

• 智力障碍和发育迟缓:在15q13.3微缺失的患者中，58%的患者存在智力或发育障碍。发育迟缓主要是语言习得和认知功能方面的发育迟缓，而不是运动障碍。对大多数人来说，认知障碍是轻微的。
• 癫痫:15q13.3微缺失已被证明是癫痫的主要危险因素，据报导，28%的缺失患者存在癫痫。癫痫的类型包括青少年肌阵挛性癫痫、儿童缺乏性癫痫和青少年缺乏性癫痫。发作特征包括典型的失神发作、肌阵挛发作和原发性全身性强直阵挛发作。
• 神经精神障碍:行为问题相对较常见(35%)，主要包括注意力持续时间短、多动、情绪紊乱、自残、攻击性和冲动行为。
• 精神分裂:在三项研究中，约20%的15q13.3微缺失患者被发现有精神分裂症。考虑到偏差，11%的患者可确诊为精神分裂症，10%的患者可诊断为心理障碍。
• 自闭症:在患有15q13.3微缺失的人群中，有11%的人患有自闭症。患有自闭症的微缺失患者可表现为表达和书面语言受损、无法眼神交流、重复动作、强迫症行为，以及紊乱的社交互动。
• 畸形:一般来说，具有15q13.3微缺失的患者没有特定的畸形特征模式。

外显率

15q13.3微缺失的外显率是可变的。

总的来说，80.5%的微缺失患者至少有以下一种神经发育或神经精神病学诊断:智力残疾、发育迟缓、语言问题、癫痫、自闭症谱系障碍、精神分裂症、情绪障碍和多动症。

管理

为确定诊断为15q13.3微缺失的患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估:

• 常规临床检查
• 认知评估包括语言评估
• 由临床心理学家进行的诊断和发育评估，以帮助确定后续治疗方案
• 脑电图和神经学检查
• 心脏超声评价
• 咨询临床遗传学家

对症治疗

理想的治疗是根据个人的具体需要量身定做的。由于神经发育障碍的发生率很高，建议转介临床心理学家进行神经心理学和/或发育评估，以便提出治疗建议。

考虑到患者的年龄和具体表现，对心脏缺陷、癫痫、自闭症谱系障碍和精神分裂症患者的医疗治疗应遵循这些疾病的标准做法。

对于有15q13.3微缺失的健康成年人，无需进行额外的管理。

监测

对于所有患有15q13.3微缺失的儿童，建议在儿童时期对神经认知发展和发育节点进行密切评估/监测，如有必要，建议早期干预。

考虑到患者的年龄和具体表现，对心脏缺陷、癫痫、自闭症谱系障碍和精神分裂症患者的医学监测应遵循这些疾病的标准做法。

环境因素

大约10%的15q13.3微缺失患者发展为精神分裂症。据报导，使用大麻是导致精神分裂症的一个危险因素。虽然没有对15q13.3微缺失者使用大麻可能带来的风险进行研究，但可以考虑劝阻使用大麻来规避这一风险。

评估有风险的亲属

利用基因组测试来检测患者体内的15q13.3微缺失，对患者的家人也可以进行评估，以便尽早发现是否还有其他潜在患者。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们作出个人决定的过程。

遗传方式

15q13.3微缺失以常染色体显性遗传，大约15%的缺失患者是新发疾病，而85%是从父母这边遗传到的。

对家庭成员的风险

患者的父母

• 建议通过基因组测试对患者父母进行评估，以确定患者的15q13.3微缺失是否是遗传。
• 患者的父母之一如果有体细胞嵌合，其后代也会发生15q13.3微缺失。

患者的后代

具有15q13.3微缺失患者的后代有50%的机会遗传该微缺失。

产前检测

可在以下情况下进行产前基因检测:

• 父母确诊有微缺失。
• 父母没有微缺失，但是他们的孩子有微缺失。

另外，植入前基因诊断( PGD )也是提前发现微缺失的一种选择。